2023 EClinicalMedicine RCT H₂-Therapie am Menschen Inhalation

2023 · Tamura et al. — Wirksamkeit von inhaliertem Wasserstoff auf das neurologische Ergebnis nach Hirnischämie in der Versorgung nach Herzstillstand (HYBRID II): multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie

Originaltitel: Efficacy of inhaled hydrogen on neurological outcome following brain ischaemia during post-cardiac arrest care (HYBRID II): a multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Kurzfassung

Wurden dem eingeatmeten Sauerstoff nach einem Herzstillstand 18 Stunden lang 2 % Wasserstoff beigemischt, ergab sich beim guten neurologischen Ergebnis nach 90 Tagen kein statistisch signifikanter Unterschied (56 % gegenüber 39 %, p = 0,15). Randomisiert wurden 73 Patienten im Koma. Die sekundären Endpunkte fielen zugunsten der Wasserstoffgruppe aus: Nach 90 Tagen lebten 85 % gegenüber 61 % (p = 0,02), der Median der modifizierten Rankin-Skala lag bei 1 gegenüber 5 (p = 0,01). Die Studie endete vorzeitig, weil die COVID-19-Beschränkungen die Aufnahme neuer Patienten stoppten; die sekundären Ergebnisse müssen deshalb in einer größeren Studie bestätigt werden. (eClinicalMedicine, 2023.)

Klassifiziert als RCT-Studie mit Inhalation. Siehe Methodik zur Evidenz-Einstufung.

Kommentar

HYBRID II ist die Ergebnisveröffentlichung der Studie, deren Protokoll 2017 erschienen ist. Voraus ging eine erste Machbarkeitsstudie am Menschen von 2016. Die Frage war, ob eingeatmeter Wasserstoff die Hirnschädigung nach einem Herzstillstand verringert. Von Februar 2017 bis September 2021 nahmen 15 Kliniken in Japan Patienten zwischen 20 und 80 Jahren auf, die nach einem kardiogenen Herzstillstand außerhalb der Klinik im Koma lagen. Von 429 gescreenten Patienten wurden 73 zufällig zugeteilt: 39 erhielten 18 Stunden lang Sauerstoff mit 2 % H₂, 34 Sauerstoff ohne Wasserstoff, jeweils aus verblindeten Gasflaschen. Beide Gruppen erhielten zusätzlich die übliche Versorgung nach Herzstillstand einschließlich gezielter Temperaturkontrolle. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit gutem neurologischem Ergebnis nach 90 Tagen, definiert als Cerebral Performance Category (CPC) 1 oder 2. Zu den sekundären Endpunkten zählten die modifizierte Rankin-Skala (mRS) und das Überleben nach 90 Tagen. Das Protokoll hatte 360 Patienten vorgesehen.

Wichtige Zitate

„Der primäre Endpunkt, also eine CPC von 1 oder 2 nach 90 Tagen, wurde bei 22 (56 %) bzw. 13 (39 %) Patienten in der H2- und der Kontrollgruppe erreicht (relatives Risiko gegenüber der Kontrollgruppe 0,72; 95-%-KI 0,46–1,13; p = 0,15).“ Original (EN): „The primary outcome, i.e., a CPC of 1 or 2 at 90 days, was achieved in 22 (56%) and 13 (39%) patients in the H2 and control groups (relative risk compared with the control group, 0.72; 95% CI, 0.46-1.13; P = 0.15), respectively.“ — der primäre Endpunkt: mehr gute Verläufe in der Wasserstoffgruppe, der Unterschied war aber nicht statistisch signifikant
„Die 90-Tage-Überlebensrate betrug 85 % (33/39) in der H2-Gruppe und 61 % (20/33) in der Kontrollgruppe (p = 0,02).“ Original (EN): „The 90-day survival rate was 85% (33/39) and 61% (20/33) in the H2 and control groups, respectively (P = 0.02).“ — ein sekundärer Endpunkt; die Fallzahl war nicht darauf ausgelegt, eine Wirkung auf das Überleben nachzuweisen
„Der Anstieg der Teilnehmer mit gutem neurologischem Ergebnis nach H2-Inhalation im Anschluss an einen Herzstillstand außerhalb der Klinik war in einer ausgewählten Patientengruppe nicht statistisch signifikant. Die sekundären Endpunkte deuten jedoch darauf hin, dass die H2-Inhalation das Überleben ohne neurologische Ausfälle nach 90 Tagen erhöhen könnte.“ Original (EN): „The increase in participants with good neurological outcomes following post-OHCA H2 inhalation in a selected population of patients was not statistically significant. However, the secondary outcomes suggest that H2 inhalation may increase 90-day survival without neurological deficits.“ — die Deutung der Autoren selbst, die das primäre Ergebnis von den sekundären Hinweisen trennt

Unsere Einordnung

HYBRID II ist eine randomisierte Doppelblindstudie an 15 Kliniken. Beim primären Endpunkt zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Überleben und mRS weisen in dieselbe Richtung, sind aber sekundäre Endpunkte und können nur Hypothesen für eine neue Studie liefern. Laut Volltext hatte die Wasserstoffgruppe häufiger einen schockbaren Ausgangsrhythmus (74 % gegenüber 53 %) und einen beobachteten Herzstillstand (74 % gegenüber 65 %), beides Merkmale mit besserer Prognose; in der adjustierten Überlebensanalyse war der Unterschied nicht statistisch signifikant (Hazard Ratio 0,38; 95-%-KI 0,12–1,19; p = 0,09). Einschränkungen: Die Aufnahme endete wegen der COVID-19-Pandemie vorzeitig, nach 73 von 360 geplanten Patienten; das begrenzt die Aussagekraft in beide Richtungen. Alle Kliniken lagen in Japan, aufgenommen wurden nur Patienten zwischen 20 und 80 Jahren mit vermuteter kardialer Ursache. Laut Volltext traten unerwünschte Ereignisse in den ersten 72 Stunden bei 95 % gegenüber 88 % der Patienten auf, schwerwiegende bei 18 % gegenüber 21 %. Ein unabhängiges Sicherheitskomitee führte keines davon auf das Studiengas zurück. Finanziert wurde die Studie von Taiyo Nippon Sanso, einem Hersteller medizinischer Gase. Laut den Autoren hatte der Geldgeber keinen Einfluss auf Planung, Auswertung und Text. Eine nachträgliche Auswertung derselben Studie untersucht Wasserstoff in Kombination mit Temperaturkontrolle: Tamura 2024.

Studiendesign

Typ: multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (15 Kliniken in Japan, 2017–2021), vorzeitig beendet · n: 73 randomisiert (39 H₂, 34 Kontrolle) von 429 gescreenten · H₂-Gabe: Sauerstoff mit 2 % H₂ eingeatmet, 18 Stunden
Vergleich: Sauerstoff ohne Wasserstoff aus verblindeten Gasflaschen
Ergebnis: primärer Endpunkt (CPC 1–2 nach 90 Tagen) 56 % gegenüber 39 %, p = 0,15, nicht signifikant. Sekundär: Median mRS 1 gegenüber 5 (p = 0,01), mRS 0 bei 46 % gegenüber 21 % (p = 0,03), Überleben nach 90 Tagen 85 % gegenüber 61 % (p = 0,02)

Abstract (deutsche Übersetzung)

HINTERGRUND: Eingeatmetes molekulares Wasserstoffgas (H2) verbesserte in Tiermodellen des Herzstillstands (CA) die Ergebnisse. Die H2-Inhalation ist bei Patienten nach einem Herzstillstand sicher und durchführbar. Wir untersuchten, ob eingeatmetes H2 die Ergebnisse nach einem Herzstillstand außerhalb der Klinik (OHCA) verbessert. METHODEN: HYBRID II ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, durchgeführt an 15 Kliniken in Japan zwischen dem 1. Februar 2017 und dem 30. September 2021. Patienten im Alter von 20 bis 80 Jahren, die nach einem kardiogenen OHCA im Koma lagen, wurden mithilfe verblindeter Gasflaschen zufällig (1:1) zugeteilt und erhielten 18 Stunden lang zusätzlichen Sauerstoff mit 2 % H2 oder Sauerstoff (Kontrolle). Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer Cerebral Performance Category (CPC) von 1 oder 2 nach 90 Tagen, ausgewertet im Full-Analysis-Set. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Wert auf der modifizierten Rankin-Skala (mRS) nach 90 Tagen und das Überleben. HYBRID II war im University Hospital Medical Information Network registriert (Registriernummer UMIN000019820) und wurde im Japan Registry for Clinical Trials erneut registriert (Registriernummer jRCTs031180352). ERGEBNISSE: Die Studie wurde wegen der Einschränkungen bei der Patientenaufnahme während der COVID-19-Pandemie vorzeitig beendet. Zwischen dem 1. Februar 2017 und dem 30. September 2021 wurden 429 Patienten auf ihre Eignung geprüft; 73 davon wurden zufällig der H2-Gruppe (n = 39) oder der Kontrollgruppe (n = 34) zugeteilt. Der primäre Endpunkt, also eine CPC von 1 oder 2 nach 90 Tagen, wurde bei 22 (56 %) bzw. 13 (39 %) Patienten in der H2- und der Kontrollgruppe erreicht (relatives Risiko gegenüber der Kontrollgruppe 0,72; 95-%-KI 0,46–1,13; p = 0,15). Bei den sekundären Endpunkten lag der Median der mRS in der H2-Gruppe bei 1 (IQR 0–5) und in der Kontrollgruppe bei 5 (1–6) (p = 0,01). Einen mRS-Wert von 0 erreichten 18 (46 %) bzw. 7 (21 %) Patienten in der H2- und der Kontrollgruppe (p = 0,03). Die 90-Tage-Überlebensrate betrug 85 % (33/39) in der H2-Gruppe und 61 % (20/33) in der Kontrollgruppe (p = 0,02). INTERPRETATION: Der Anstieg der Teilnehmer mit gutem neurologischem Ergebnis nach H2-Inhalation im Anschluss an einen OHCA war in einer ausgewählten Patientengruppe nicht statistisch signifikant. Die sekundären Endpunkte deuten jedoch darauf hin, dass die H2-Inhalation das Überleben ohne neurologische Ausfälle nach 90 Tagen erhöhen könnte. FINANZIERUNG: Taiyo Nippon Sanso Corporation. ÜBERSETZUNG: Eine japanische Übersetzung des Abstracts findet sich in den ergänzenden Materialien.

Original-Abstract (englisch)

BACKGROUND: Inhaled molecular hydrogen gas (H2) has been shown to improve outcomes in animal models of cardiac arrest (CA). H2 inhalation is safe and feasible in patients after CA. We investigated whether inhaled H2 would improve outcomes after out-of-hospital CA (OHCA). METHODS: HYBRID II is a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial performed at 15 hospitals in Japan, between February 1, 2017, and September 30, 2021. Patients aged 20-80 years with coma following cardiogenic OHCA were randomly assigned (1:1) using blinded gas cylinders to receive supplementary oxygen with 2% H2 or oxygen (control) for 18 h. The primary outcome was the proportion of patients with a 90-day Cerebral Performance Category (CPC) of 1 or 2 assessed in a full-analysis set. Secondary outcomes included the 90-day score on a modified Rankin scale (mRS) and survival. HYBRID II was registered with the University Hospital Medical Information Network (registration number: UMIN000019820) and re-registered with the Japan Registry for Clinical Trials (registration number: jRCTs031180352). FINDINGS: The trial was terminated prematurely because of the restrictions imposed on enrolment during the COVID-19 pandemic. Between February 1, 2017, and September 30, 2021, 429 patients were screened for eligibility, of whom 73 were randomly assigned to H2 (n = 39) or control (n = 34) groups. The primary outcome, i.e., a CPC of 1 or 2 at 90 days, was achieved in 22 (56%) and 13 (39%) patients in the H2 and control groups (relative risk compared with the control group, 0.72; 95% CI, 0.46-1.13; P = 0.15), respectively. Regarding the secondary outcomes, median mRS was 1 (IQR: 0-5) and 5 (1-6) in the H2 and control groups, respectively (P = 0.01). An mRS score of 0 was achieved in 18 (46%) and 7 (21%) patients in the H2 and control groups, respectively (P = 0.03). The 90-day survival rate was 85% (33/39) and 61% (20/33) in the H2 and control groups, respectively (P = 0.02). INTERPRETATION: The increase in participants with good neurological outcomes following post-OHCA H2 inhalation in a selected population of patients was not statistically significant. However, the secondary outcomes suggest that H2 inhalation may increase 90-day survival without neurological deficits. FUNDING: Taiyo Nippon Sanso Corporation. TRANSLATION: For the Japanese translation of the abstract see Supplementary Materials section.

Quelle & Links

Screenshot der PubMed-Seite

Diese Seite spiegelt den veröffentlichten Abstract (© Autoren / Verlag) zur Referenz und Zitation. Die kanonische Quelle ist der oben verlinkte PubMed-Eintrag. Dies ist keine medizinische Beratung.