2008 The Journal of biological chemistry Mechanismus / Präklinisch Inhalation

2008 · Song — Eine Rolle von IOP1 in der Biogenese zytosolischer Eisen-Schwefel-Proteine bei Säugetieren.

Originaltitel: A role for IOP1 in mammalian cytosolic iron-sulfur protein biogenesis.

Kurzfassung

Diese In-vitro-Zellstudie identifizierte IOP1 — ein Säugetierprotein, das zu bakteriellen Nur-Eisen-Hydrogeenasen homolog ist — als wesentlich für die Reifung zytosolischer Eisen-Schwefel (Fe-S)-Proteine in menschlichen Zellen. Die Reduzierung der IOP1-Spiegel beeinträchtigte die zytosolische Aconitase- und Xanthinoxidase-Aktivität und enthüllte damit einen eukaryotischen Weg für die Fe-S-Cluster-Assemblierung außerhalb der Mitochondrien. (The Journal of Biological Chemistry, 2008.)

Klassifiziert als Mechanismus / Präklinisch-Studie mit Inhalation. Siehe Methodik zur Evidenz-Einstufung.

Kommentar

Dies ist eine grundlegende Zellbiologiearbeit über die Eisen-Schwefel (Fe-S)-Cluster-Assemblierung — ein Prozess, der für viele Enzyme entscheidend ist. Das untersuchte Protein (IOP1) ist strukturell homolog zu bakteriellen Nur-Eisen-Hydrogenasen — Enzymen, die die H₂-Produktion in anaeroben Bakterien katalysieren. Allerdings hat IOP1 bei Säugetieren offenbar seine Hydrogenase-Funktion verloren; stattdessen unterstützt es die Fe-S-Proteinreifung im Zellzytoplasma. Der Bezug zu H₂ ist evolutionär und strukturell — IOP1 gehört zu einer Proteinfamilie, die ursprünglich mit dem H₂-Stoffwechsel in Bakterien assoziiert war, aber bei Säugetieren eine andere biochemische Rolle erfüllt. Diese Arbeit untersucht therapeutisches H₂ in keiner Form. Sie ist für grundlegende Zellbiologie und Eisenstoffwechsel relevant, nicht für H₂-Therapie.

Wichtige Zitate

„Eines davon ist Nar1, das interessanterweise zu Nur-Eisen-Hydrogenasen homolog ist — uralten Enzymen, die die Bildung von Wasserstoffgas in anaeroben Bakterien katalysieren.“ Original (EN): „One of these is Nar1, which intriguingly is homologous to iron-only hydrogenases, ancient enzymes that catalyze the formation of hydrogen gas in anaerobic bacteria.“ — die evolutionäre Verbindung zu H₂ — IOP1 ist mit bakteriellen Hydrogenasen verwandt, funktioniert aber bei Säugetieren anders
„Der Knockdown von IOP1 in sowohl HeLa- als auch Hep3B-Zellen verringert die Aktivität der zytosolischen Aconitase, einem Fe-S-Protein, aber nicht die der mitochondrialen Aconitase.“ Original (EN): „knockdown of IOP1 in both HeLa and Hep3B cells decreases the activity of cytosolic aconitase, an Fe-S protein, but not that of mitochondrial aconitase.“ — die spezifische zelluläre Funktion: IOP1 wird für zytosolische (nicht mitochondriale) Fe-S-Proteine benötigt
„Diese Ergebnisse liefern Belege dafür, dass IOP1 an der Reifung zytosolischer Fe-S-Proteine bei Säugetieren beteiligt ist.“ Original (EN): „these results provide evidence that IOP1 is involved in mammalian cytosolic Fe-S protein maturation.“ — die Hauptschlussfolgerung — neue Rolle für ein Hydrogenase-Familien-Protein im Säugetier-Eisenstoffwechsel

Unsere Einordnung

Diese Arbeit ist nicht relevant für therapeutischen molekularen Wasserstoff (H₂). Sie untersucht ein Säugetierprotein, das evolutionär mit bakteriellen Hydrogenasen verwandt ist, aber eine völlig andere Funktion (Fe-S-Cluster-Assemblierung) erfüllt. Die Studie ist wertvolle grundlegende Biochemie über den Eisenstoffwechsel, hat aber keinen Bezug zur H₂-Therapie.

Studiendesign

Typ: In-vitro-Zellstudie (Gen-Knockdown + Enzymaktivitätsassays) · Modell: HeLa- und Hep3B-menschliche Zelllinien; IOP1/IOP2-siRNA-Knockdown · H₂-Bezug: nur evolutionär — IOP1 ist homolog zu bakteriellen Hydrogenasen, produziert aber kein H₂ bei Säugetieren
Ergebnis: IOP1-Knockdown verringerte zytosolische Aconitase- und Xanthinoxidase-Aktivität, erhöhte Transferrinrezeptor-1-mRNA, verringerte Ferritin-Protein — IOP1 als notwendig für die zytosolische Fe-S-Cluster-Reifung in Säugetierzellen etabliert

Abstract (deutsche Übersetzung)

Die Biogenese zytosolischer Eisen-Schwefel (Fe-S)-Proteine in Säugetierzellen ist wenig verstanden. In Saccharomyces cerevisiae gibt es einen Weg, der der Reifung zytosolischer Fe-S-Proteine gewidmet ist und mehrere essentielle Proteine umfasst. Eines davon ist Nar1, das interessanterweise zu Nur-Eisen-Hydrogenasen homolog ist — uralten Enzymen, die die Bildung von Wasserstoffgas in anaeroben Bakterien katalysieren. Es gibt zwei Orthologe von Nar1 in Säugetierzellen, das Nur-Eisen-Hydrogenase-ähnliche Protein 1 (IOP1) und IOP2 (auch bekannt als nukleärer Prelamin-A-Erkennungsfaktor). Wir untersuchten IOP1 auf eine mögliche Rolle bei der Biogenese zytosolischer Fe-S-Proteine bei Säugetieren. Wir fanden, dass der Knockdown von IOP1 in sowohl HeLa- als auch Hep3B-Zellen die Aktivität der zytosolischen Aconitase, einem Fe-S-Protein, verringert, nicht aber die der mitochondrialen Aconitase. Der Knockdown von IOP2 hatte dagegen keinen Effekt auf beides. Die Verringerung der Aconitase-Aktivität durch IOP1-Knockdown wird durch die Expression einer siRNA-resistenten Version von IOP1 wiederhergestellt. Bei Verlust seines Fe-S-Clusters wird die zytosolische Aconitase bekanntermaßen in das Eisen-Regulationsprotein 1 umgewandelt, und in Übereinstimmung damit fanden wir, dass der IOP1-Knockdown die Transferrinrezeptor-1-mRNA-Spiegel erhöht und die Ferritin-Schwerketten-Proteinspiegel verringert. Der IOP1-Knockdown führt auch zu einer Verringerung der Aktivität der Xanthinoxidase, einem anderen zytosolischen Fe-S-Protein. Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse Belege dafür, dass IOP1 an der zytosolischen Fe-S-Proteinreifung bei Säugetieren beteiligt ist.

Original-Abstract (englisch)

The biogenesis of cytosolic iron-sulfur (Fe-S) proteins in mammalian cells is poorly understood. In Saccharomyces cerevisiae, there is a pathway dedicated to cytosolic Fe-S protein maturation that involves several essential proteins. One of these is Nar1, which intriguingly is homologous to iron-only hydrogenases, ancient enzymes that catalyze the formation of hydrogen gas in anaerobic bacteria. There are two orthologues of Nar1 in mammalian cells, iron-only hydrogenase-like protein 1 (IOP1) and IOP2 (also known as nuclear prelamin A recognition factor). We examined IOP1 for a potential role in mammalian cytosolic Fe-S protein biogenesis. We found that knockdown of IOP1 in both HeLa and Hep3B cells decreases the activity of cytosolic aconitase, an Fe-S protein, but not that of mitochondrial aconitase. Knockdown of IOP2, in contrast, had no effect on either. The decrease in aconitase activity upon IOP1 knockdown is rescued by expression of a small interference RNA-resistant version of IOP1. Upon loss of its Fe-S cluster, cytosolic aconitase is known to be converted to iron regulatory protein 1, and consistent with this, we found that IOP1 knockdown increases transferrin receptor 1 mRNA levels and decreases ferritin heavy chain protein levels. IOP1 knockdown also leads to a decrease in activity of xanthine oxidase, a distinct cytosolic Fe-S protein. Taken together, these results provide evidence that IOP1 is involved in mammalian cytosolic Fe-S protein maturation.

Quelle & Links

Screenshot der PubMed-Seite

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