2019 · Yu — Wasserstoffgas reduziert die HMGB1-Freisetzung im Lungengewebe septischer Mäuse über einen Nrf2/HO-1-abhängigen Signalweg.
Kurzfassung
Bei septischen Mäusen (CLP-Modell) reduzierte die Inhalation von 2 % Wasserstoff (H₂) die Lungenschädigung, verbesserte das Überleben und verringerte die Freisetzung von HMGB1 — einem späten Gefahrensignal bei Sepsis — über einen Signalweg, der den Transkriptionsfaktor Nrf2 und das Enzym HO-1 erfordert. Als Nrf2 genetisch ausgeschaltet wurde, verlor H₂ seine Schutzwirkungen, was die Nrf2/HO-1-Achse als wesentlich für den Wirkmechanismus von H₂ in diesem Modell bestätigt. (International Immunopharmacology, 2019.)
Kommentar
HMGB1 (High-Mobility-Group-Box-1) ist ein nukleäres Protein, das beim Freisetzen in den Kreislauf während einer Sepsis als später inflammatorischer Mediator wirkt und Organschäden verstärkt. Es wurde als therapeutisches Ziel bei Sepsis vorgeschlagen. Der Nrf2/HO-1-Signalweg ist ein gut etablierter zellulärer Stressreaktionsweg, der oxidativen und inflammatorischen Verletzungen entgegenwirkt. Diese Studie baut auf früheren Arbeiten derselben Gruppe auf und fügt die mechanistische Verbindung zwischen H₂, Nrf2/HO-1-Aktivierung und HMGB1-Suppression hinzu, wobei Nrf2-Knockout-Mäuse als sauberes genetisches Werkzeug zur Bestätigung der Signalwegabhängigkeit eingesetzt werden. Dies ist ein methodisch rigoroser Ansatz. Die Studie ist jedoch ausschließlich an Mäusen; H₂ wurde in 60-minütigen Sitzungen bei 2 % Konzentration angewendet, und alle Tiere waren männliche ICR-Mäuse — keiner dieser Parameter ist direkt auf einen klinischen Intensivpflegekontext übertragbar. HMGB1-Spiegel konnten trotz jahrzehntelangem präklinischem Optimismus in menschlichen Sepsisstudien noch nicht erfolgreich als Ziel angegangen werden.
Wichtige Zitate
- „Die 2 %-H₂-Gas-Behandlung erhöhte die Überlebensraten, senkte das Nass-/Trocken-Gewichtsverhältnis und den Lungenschädigungsscore, linderte die durch oxidativen Stress und Entzündung verursachten Verletzungen und induzierte den HO-1-Spiegel, senkte aber den HMGB1-Spiegel bei WT-, nicht aber bei Nrf2-KO-Mäusen.“ Original (EN): „2% H2 gas treatment increased the survival rates, decreased the W/D weight ratio and the lung injury score, alleviated the injuries caused by oxidative stress and inflammation, and induced HO-1 level but reduced HMGB1 level in WT but not Krf2-KO mice.“ — zentraler Befund: H₂-Schutz hängt von Nrf2 ab — fehlt in Knockout-Mäusen
- „H₂-Gas kann Lungenschäden bei septischen Mäusen durch Regulierung der HO-1- und HMGB1-Expression unterdrücken, und Nrf2 spielt eine Hauptrolle bei den Schutzwirkungen von H₂-Gas auf durch Sepsis verursachte Lungenschäden.“ Original (EN): „H2 gas could suppress lung injury in septic mice through regulation of HO-1 and HMGB1 expression and that Nrf2 plays a main role in the protective effects of H2 gas on lung damage caused by sepsis.“ — der identifizierte molekulare Signalweg: H₂ → Nrf2 → HO-1 ↑ → HMGB1 ↓ → Lungenschutz
- „Ziel dieser Forschung war es, die Auswirkungen der Inhalation von 2 % H₂-Gas auf die durch Sepsis induzierte Lungenschädigung und ihre zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen.“ Original (EN): „The aim of this research was to investigate the effects of 2% H2 gas inhalation on sepsis-induced lung injury and its underlying mechanisms.“ — Studienzielsetzung: mechanistische Klärung, keine klinische Wirksamkeit
Unsere Einordnung
Eine mechanistisch rigorose präklinische Tierstudie — kein klinischer Beleg für den Menschen. Die Verwendung von Nrf2-Knockout-Mäusen zur Etablierung der Signalwegabhängigkeit ist eine Stärke. Der gesamte Datensatz stammt jedoch von einer einzigen Spezies (männliche ICR-Mäuse), einem spezifischen chirurgischen Sepsismodell und einem festen H₂-Inhalationsprotokoll, das klinisch möglicherweise nicht erreichbar ist. Die HMGB1-Suppression durch Nrf2/HO-1 ist ein vielversprechender mechanistischer Weg, aber noch keine H₂-Studie hat beim Menschen einen Nutzen bei Sepsis gezeigt. Ergebnisse sollten nicht über das Tiermodell hinaus extrapoliert werden.
Studiendesign
- Typ: präklinische mechanistische Tierstudie · Modell: männliche Wildtyp-(WT-) und Nrf2-Knockout-(Nrf2-KO-)ICR-Mäuse, CLP-Sepsismodell · H₂-Gabe: 2 % H₂-Gas-Inhalation für 60 min bei 1 h und 6 h nach CLP
- Ergebnis: H₂ verbesserte 7-Tages-Überleben, reduzierte W/D-Lungenverhältnis und Schädigungsscore, reduzierte oxidativen Stress (MDA ↓, SOD/CAT ↑), reduzierte HMGB1 und TNF-α/IL-6, erhöhte IL-10 und HO-1 — alles nur bei WT-Mäusen; Nrf2-KO-Mäuse zeigten keinen H₂-Nutzen, was die Nrf2-Abhängigkeit bestätigt
Abstract (deutsche Übersetzung)
HINTERGRUND: Lungenschäden sind ein wesentlicher Beitrag zur Sterblichkeit bei septischen Patienten. Unsere früheren Studien haben festgestellt, dass molekularer Wasserstoff (H₂), der antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen hat, bei einem septischen Tiermodell durch Steigerung der Expression des nukleären Faktor-Erythroid-2-verwandten Faktors 2 (Nrf2) einen therapeutischen Effekt hatte. Ziel dieser Forschung war es, die Auswirkungen der Inhalation von 2 % H₂-Gas auf die durch Sepsis induzierte Lungenschädigung und ihre zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen. METHODEN: Männliche Wildtyp-(WT-) und Nrf2-Knockout-(Nrf2-KO-)ICR-Mäuse wurden einer Schein- oder CLP-Operation unterzogen. Zwei Prozent H₂-Gas wurden jeweils 60 Minuten lang beginnend bei 1 h und 6 h nach der Schein- oder CLP-Operation inhaliert. ERGEBNISSE: Die Ergebnisse zeigten, dass die 2 %-H₂-Gas-Behandlung die Überlebensraten erhöhte, das Nass-/Trocken-Gewichtsverhältnis und den Lungenschädigungsscore senkte, die durch oxidativen Stress und Entzündung verursachten Verletzungen linderte und den HO-1-Spiegel induzierte, aber den HMGB1-Spiegel bei WT-, nicht aber bei Nrf2-KO-Mäusen senkte. Diese Daten zeigen, dass H₂-Gas Lungenschäden bei septischen Mäusen durch Regulierung der HO-1- und HMGB1-Expression unterdrücken kann und dass Nrf2 eine Hauptrolle bei den Schutzwirkungen von H₂-Gas auf durch Sepsis verursachte Lungenschäden spielt.
Original-Abstract (englisch)
BACKGROUND: Lung injury is a vital contributor of mortality in septic patients. Our previous studies have found that molecular hydrogen (H2), which has anti-oxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptosis effects, had a therapeutic effect on a septic animal model through increasing expression of nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). The aim of this research was to investigate the effects of 2% H2 gas inhalation on sepsis-induced lung injury and its underlying mechanisms. METHODS: Male wild-type (WT) and Nrf2-knockout (Nrf2-KO) ICR mice underwent sham or cecal ligation and puncture (CLP) operation. Two percent of H2 gas was inhaled for 60 min beginning at both 1 h and 6 h after sham or CLP surgery. To assess the severity of septic lung injury, the 7-day survival rate, wet/dry (W/D) weight ratio of lung tissue, lung histopathologic score, pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), high-mobility group box 1 (HMGB1)), anti-inflammatory cytokine (interleukin 10 (IL-10)), antioxidant enzymes (superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), and heme oxygenase 1 (HO-1)), and an oxidative product (malondialdehyde (MDA)) were detected after sham or CLP operation. The histopathologic changes were observed in lung tissues by hematoxylin and eosin (HE) staining, and pro-inflammatory cytokines (TNF-α and IL-6), anti-inflammatory cytokine (IL-10), antioxidant enzymes (SOD and CAT), and MDA were detected in lung tissues by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). RESULTS: The results indicated that 2% H2 gas treatment increased the survival rates, decreased the W/D weight ratio and the lung injury score, alleviated the injuries caused by oxidative stress and inflammation, and induced HO-1 level but reduced HMGB1 level in WT but not Krf2-KO mice. These data reveal that H2 gas could suppress lung injury in septic mice through regulation of HO-1 and HMGB1 expression and that Nrf2 plays a main role in the protective effects of H2 gas on lung damage caused by sepsis.
Quelle & Links
Screenshot der PubMed-Seite
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