2018 Molecular medicine reports Mechanismus / Präklinisch Kochsalz / IV

2018 · Jiang — Therapeutische Wirksamkeit von wasserstoffreicher Kochsalzlösung allein und in Kombination mit einem PI3K-Inhibitor beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom

Originaltitel: Therapeutic efficacy of hydrogen‑rich saline alone and in combination with PI3K inhibitor in non‑small cell lung cancer.

Kurzfassung

In kultivierten menschlichen Lungenkrebszellen (A549-Zelllinie) reduzierte wasserstoffreiche Kochsalzlösung die Proliferation und förderte die Apoptose; die Kombination mit dem PI3K-Inhibitor LY294002 verstärkte diese Effekte durch Unterdrückung des PI3K/Akt-Signalwegs. Dies ist eine In-vitro-Zellstudie — es gibt keinen Beleg dafür, dass sich diese Ergebnisse auf Krebspatienten übertragen lassen. (Molecular Medicine Reports, 2018.)

Klassifiziert als Mechanismus / Präklinisch-Studie mit Kochsalz / IV. Siehe Methodik zur Evidenz-Einstufung.

Kommentar

Diese Studie befasste sich mit einer bekannten Herausforderung in der Onkologie: Krebszellen nutzen häufig den PI3K/Akt-Signalweg, um Wachstum aufrechtzuerhalten und Apoptose zu umgehen. Die Autoren testeten, ob wasserstoffreiche Kochsalzlösung — allein und in Kombination mit einem PI3K-Inhibitor — dem bei A549-Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen (NSCLC) entgegenwirken kann. Die Kombination reduzierte Malondialdehyd (Marker für oxidative Schäden), erhöhte die Superoxiddismutase-Aktivität, unterdrückte phospho-Akt und regulierte sowohl Hämoxygenase-1 als auch NF-κB p65 herunter. Die Ergebnisse legen einen additiven oder synergistischen Anti-Tumor-Effekt auf Zellebene nahe. Dies ist jedoch ein Einzelzelllinie-Experiment unter Kulturbedingungen, die sich stark von einem Tumor-Mikromilieu im Körper unterscheiden. PI3K-Inhibitoren sind dafür bekannt, in vivo erhebliche Toxizität zu verursachen, und wie Wasserstoff systemisch mit ihnen interagiert, ist völlig unerforscht. Dieses Paper ist mechanistisch interessant, aber weit von jeder klinischen Anwendung entfernt.

Wichtige Zitate

„Diese Kombinationstherapie ist möglicherweise wirksamer als eine getrennte Behandlung; sie senkte den Malondialdehyd-Spiegel und erhöhte die Superoxiddismutase-Aktivität.“ Original (EN): „This combination therapy may be more effective than separate drug treatment; it decreased the malondialdehyde level and increased the superoxide dismutase activity.“ — Additiver antioxidativer Nutzen der Kombination aus Wasserstoff und PI3K-Inhibitor
„Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass die kombinierte Gabe beider Wirkstoffe die phospho-Akt-Aktivität hemmen und die Expression von Hämoxygenase-1 und NF-κB p65 reduzieren kann.“ Original (EN): „the results of the present study demonstrated that administration of the two agents in combination may inhibit phospho-Akt activity, and reduce expression of heme oxygenase-1 and nuclear factor-κB p65.“ — Molekularer Mechanismus: kombinierte Unterdrückung der PI3K/Akt/NF-κB-Achse
„Die vorliegende Studie lieferte Hinweise darauf, dass eine Kombinationstherapie eine neuartige Therapieoption für NSCLC-Patienten sein könnte.“ Original (EN): „the present study provided evidence that combined therapy may be a novel therapeutic option for patients with NSCLC.“ — Vorsichtiger Ausblick der Autoren — ausschließlich auf Basis von Zellkulturdaten

Unsere Einordnung

Dies ist eine In-vitro-Studie an einer einzigen Krebszelllinie. Die Ergebnisse sind mechanistisch plausibel und intern konsistent, aber Zellkulturbefunde in der Onkologie scheitern regelmäßig an der Übertragung auf Tiermodelle, geschweige denn auf Menschen. Es werden keine Tierexperimente, Toxikologiedaten oder pharmakokinetische Informationen bereitgestellt. Die Behauptung, dies „könnte eine neuartige Therapieoption für Patienten sein“, ist auf diesem Stand spekulativ. Bis zur Bestätigung in rigorosen präklinischen Modellen und schließlich klinischen Studien sollten diese Ergebnisse ausschließlich als hypothesengenerierend verstanden werden.

Studiendesign

Typ: In-vitro-Zellstudie · Modell: A549-NSCLC-Humanzelllinie · Gruppen: Kontrolle / wasserstoffreiche Kochsalzlösung / LY294002 (PI3K-Inhibitor) / Kombination
H₂-Gabe: wasserstoffreiche Kochsalzlösung · Endpunkte: Zellproliferation, Apoptose, MDA, SOD-Aktivität, phospho-Akt, HO-1, NF-κB p65
Ergebnis: Kombinationstherapie zeigte stärkere antiproliferative und proapoptotische Effekte als jedes Mittel allein; PI3K/Akt/NF-κB-Signalweg in der Kombinationsgruppe stärker unterdrückt

Abstract (deutsche Übersetzung)

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effekte der Kombinationstherapie aus LY294002, einem spezifischen Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), und wasserstoffreicher Kochsalzlösung auf Proliferation und Apoptose der Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)-Zelllinie A549 sowie die zugrundeliegenden Mechanismen zu untersuchen. Übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) kann DNA-Mutationen, DNA-Schäden, genomische Instabilität und Zellproliferation auslösen, und ROS sind an verschiedenen Krebsarten, insbesondere Lungenkrebs, beteiligt. In einer früheren Studie wurde Wasserstoff als Antioxidans in präventiven und therapeutischen Anwendungen anerkannt. Der PI3K/Akt-Signalweg ist ein wichtiger Signalweg, der Downstream einer Reihe extrazellulärer Signale aktiviert werden kann und zelluläre Prozesse wie Zellproliferation, Apoptose und Überleben beeinflusst. Bisher wurde der PI3K/Akt-Signalweg als mögliches Ziel für neue antineoplastische Medikamente angesehen. Verschiedene Strategien, die beide Behandlungsmodalitäten kombinieren, wurden in der Krebstherapie eingesetzt, um ein verbessertes therapeutisches Ansprechen und eine längere Tumorkontrolle zu erzielen. Die vorliegende Studie untersuchte die Wirkung von wasserstoffreicher Kochsalzlösung allein und in Kombination mit dem PI3K-Inhibitor LY294002 auf Proliferation, oxidativen Stress und Apoptose von NSCLC-A549-Zellen. Diese Kombinationstherapie könnte wirksamer sein als getrennte Behandlungen; sie senkte den Malondialdehyd-Spiegel und erhöhte die Superoxiddismutase-Aktivität. Die Kombinationstherapie verstärkte auch die Effizienz der Antiproliferation und Apoptose. Ähnlich zeigten die Ergebnisse, dass die kombinierte Gabe beider Wirkstoffe die phospho-Akt-Aktivität hemmen und die Expression von Hämoxygenase-1 und NF-κB p65 reduzieren kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Kombinationstherapie die Zellproliferation reduzieren und die Apoptose fördern kann, indem sie die Akt-Phosphorylierung hemmt und den PI3K-Signalweg in NSCLC-Zelllinien unterdrückt. Daher lieferte die vorliegende Studie Hinweise darauf, dass eine Kombinationstherapie eine neuartige Therapieoption für NSCLC-Patienten sein könnte.

Original-Abstract (englisch)

The aim of the present study was to investigate the effects of combination therapy of LY294002, a specific inhibitor of phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K), with hydrogen‑rich saline on the proliferation and apoptosis of the non‑small cell lung cancer (NSCLC) A549 cell line and the mechanisms underpinning this. Excessive production of reactive oxygen species (ROS) may induce DNA mutations, DNA damage, genomic instability and cell proliferation, and ROS are involved in several types of cancer, particularly lung cancer. In a previous study, hydrogen was recognized as an antioxidant in preventive and therapeutic applications. The PI3K/protein kinase B (Akt) pathway is an important signaling pathway that may activate downstream of a series of extracellular signals and impact on cellular processes including cell proliferation, apoptosis and survival. To date, the PI3K/Akt signaling pathway has been indicated as a feasible target for novel antineoplastic drugs. Different strategies combining the two treatment modalities have been used in cancer therapy in order to achieve an improved therapeutic response and longer control of tumor modalities control. The present study investigated the effect of hydrogen‑rich saline alone and in combination with the PI3K inhibitor, LY294002, on the proliferation, oxidative stress and apoptosis of NSCLC A549 cells. This combination therapy may be more effective than separate drug treatment; it decreased the malondialdehyde level and increased the superoxide dismutase activity. The combination therapy also enhanced the efficacy of anti‑proliferation and apoptosis. Similarly, the results of the present study demonstrated that administration of the two agents in combination may inhibit phospho‑Akt activity, and reduce expression of heme oxygenase‑1 and nuclear factor‑κB p65. The results further suggested that the combination therapy may reduce cell proliferation and promote cell apoptosis by downregulating Akt phosphorylation and inhibiting the PI3K pathway in NSCLC cell lines. Therefore, the present study provided evidence that combined therapy may be a novel therapeutic option for patients with NSCLC.

Quelle & Links

Screenshot der PubMed-Seite

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