2023 · Dumbuya — Wasserstoffreiche Kochsalzlösung reguliert die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in einem Rattenmodell der sepsisassoziierten Enzephalopathie
Kurzfassung
In einem juvenilen Rattenmodell der sepsisassoziierten Enzephalopathie (SAE) reduzierte wasserstoffreiche Kochsalzlösung (HRS) Hirnentzündung, unterdrückte NLRP3-Inflammasom-Aktivierung, verringerte neuronale Apoptose und senkte oxidative Stressmarker. Die Studie bietet mechanistische Einblicke, wie H₂ das Gehirn bei Sepsis schützen könnte — es handelt sich jedoch um ein Nagetierexperiment ohne Humannachweis.
Kommentar
Sepsisassoziierte Enzephalopathie ist eine schwere Sepsis-Komplikation mit akuter Gehirnfunktionsstörung und langfristigen kognitiven Defiziten; wirksame Therapien fehlen. Das NLRP3-Inflammasom ist ein zentraler intrazellulärer Gefahrensensor, dessen unkontrollierte Aktivierung Neuroinflammation antreibt. Diese Studie zeigt, dass intraperitoneal verabreichte HRS nach LPS-induzierter Sepsis bei juvenilen Ratten die NLRP3/ASC/Caspase-1-Signalübertragung abschwächt, Mikroglia- und Astrozytenaktivierung reduziert und die Makrophagenpolarisation in Richtung des antiinflammatorischen M2-Phänotyps verschiebt. Oxidativer Schaden wurde ebenfalls reduziert. Die mechanistische Detailtiefe ist bemerkenswert, wenngleich das juvenile Rattenmodell möglicherweise nicht vollständig die erwachsene menschliche SAE repräsentiert.
Wichtige Zitate
- „Mit HRS behandelte Ratten zeigten erniedrigte TNF-α- und IL-1β-Expressionsspiegel.“ Original (EN): „Rats treated with HRS showed decreased TNF-α and IL-1β expression levels.“ — wichtige proinflammatorische Zytokine durch HRS reduziert
- „Western-Blot-Analysen zeigten nach HRS-Behandlung erniedrigte NLRP3-, ASC-, Caspase-1-, MMP-2/9-, TLR4- und Bax-Proteinspiegel, während die Bcl-2-Expression nach HRS-Behandlung anstieg.“ Original (EN): „Western blot analysis showed decreased NLRP3, ASC, caspase-1, MMP-2/9, TLR4 and Bax protein levels after HRS treatment, while Bcl-2 expression increased after HRS treatment.“ — molekularer Signalweg-Nachweis für reduzierte Inflammasom-Aktivität und Apoptose
- „HRS schwächte Neuroinflammation, NLRP3-Inflammasom-Aktivierung, neuronale Schäden und mitochondriale Schäden über die NLRP3/Caspase-1/TLR4-Signalübertragung im juvenilen Rattenmodell ab.“ Original (EN): „HRS attenuated neuroinflammation, NLRP3 inflammasome activation, neuronal injury, and mitochondrial damage via NLRP3/Caspase-1/TLR4 signalling in the juvenile rat model, making it a potential therapeutic agent in the treatment of paediatric SAE.“ — mechanistische Schlussfolgerung der Autoren — juveniles Rattenmodell
Unsere Einordnung
Dies ist eine mechanistische Tierstudie an juvenilen Ratten. Sie kartiert einen plausiblen Molekularweg (NLRP3/Caspase-1/TLR4), über den H₂ das Gehirn bei Sepsis schützen könnte. Die Breite der gemessenen Biomarker ist eine Stärke. Einschränkungen: Verwendung eines juvenilen Nagetiermodells, intraperitoneale Verabreichung (nicht oral), und das Fehlen funktioneller kognitiver Endpunkte. Klinische Relevanz für menschliche SAE-Patienten ist noch nicht belegt.
Studiendesign
- Typ: kontrolliertes Tierexperiment · Modell: juvenile Ratte, LPS-induzierte Sepsis (5 mg/kg i.p.) · H₂-Gabe: wasserstoffreiche Kochsalzlösung 5 ml/kg i.p., 1 h nach LPS
- Ergebnis: reduzierte TNF-α, IL-1β; gesteigerte SOD, CAT, GPX; erniedrigte MDA, MPO; unterdrückte NLRP3/ASC/Caspase-1/TLR4/MMP-2/9/Bax; erhöhtes Bcl-2; reduzierte neuronale Apoptose und Gliaaktivierung
Abstract (deutsche Übersetzung)
Sepsisassoziierte Enzephalopathie (SAE) ist durch langfristige kognitive Beeinträchtigungen und psychiatrische Erkrankungen bei Sepsis-Überlebenden gekennzeichnet und mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden. Es mangelt an wirksamen Therapeutika für SAE. Molekularer Wasserstoff (H₂) spielt bei septischen Erkrankungen multiple Rollen durch Regulation von Neuroinflammation, Reduktion von Oxidationsstress-Parametern, Regulierung von Signalwegen, Verbesserung von Mitochondriendysfunktion sowie Regulierung von Astrozyten- und Mikroglia-Aktivierung. Hier berichten wir über die Schutzwirkung von wasserstoffreicher Kochsalzlösung im juvenilen SAE-Rattenmodell und mögliche zugrundeliegende Mechanismen. Ratten wurden intraperitoneal mit Lipopolysaccharid in einer Dosis von 5 mg/kg zur Induktion von Sepsis injiziert; Wasserstoffreiche Kochsalzlösung (HRS) wurde 1 Stunde nach LPS-Induktion in einer Dosis von 5 ml/kg und Nigericin in 1 mg/kg 1 Stunde vor LPS-Injektion verabreicht. H&E-Färbung zur neuronalen Schadenserkennung, TUNEL-Assay zur Detektion apoptotischer Zellen, Immunfluoreszenz, ELISA-Protokoll für entzündliche Zytokine und 8-OHdG-Bestimmung sowie Western-Blot-Analyse zur Bestimmung der Wirkung von HRS bei LPS-induzierten septischen Ratten. Mit HRS behandelte Ratten zeigten erniedrigte TNF-α- und IL-1β-Expressionsspiegel. Die HRS-Behandlung steigerte die Aktivitäten antioxidativer Enzyme (SOD, CAT und GPX) und verringerte MDA- und MPO-Aktivitäten. Die Anzahl MMP-9- und NLRP3-positiver immunreaktiver Zellen nahm in der HRS-behandelten Gruppe ab. Anschließend wurden GFAP-, IBA-1- und CD86-Immunreaktivität reduziert, und CD206 stieg nach HRS-Behandlung an. Die 8-OHdG-Expression war bei den mit HRS behandelten Ratten verringert. Western-Blot-Analysen zeigten nach HRS-Behandlung erniedrigte NLRP3-, ASC-, Caspase-1-, MMP-2/9-, TLR4- und Bax-Proteinspiegel, während die Bcl-2-Expression nach HRS-Behandlung anstieg. Diese Daten belegen, dass HRS Neuroinflammation, NLRP3-Inflammasom-Aktivierung, neuronale Schäden und mitochondriale Schäden über die NLRP3/Caspase-1/TLR4-Signalübertragung im juvenilen Rattenmodell abschwächte, was es zu einem potenziellen Therapeutikum bei der Behandlung pädiatrischer SAE macht.
Original-Abstract (englisch)
Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is characterised by long-term cognitive impairment and psychiatric illness in sepsis survivors, associated with increased morbidity and mortality. There is a lack of effective therapeutics for SAE. Molecular hydrogen (H2) plays multiple roles in septic diseases by regulating neuroinflammation, reducing oxidative stress parameters, regulating signalling pathways, improving mitochondrial dysfunction, and regulating astrocyte and microglia activation. Here we report the protective effect of hydrogen-rich saline in the juvenile SAE rat model and its possible underlying mechanisms. Rats were injected intraperitoneally with lipopolysaccharide at a dose of 5 mg/kg to induce sepsis; Hydrogen-rich saline (HRS) was administered 1 h after LPS induction at a dose of 5 ml/kg and nigericin at 1 mg/kg 1 h before LPS injection. H&E staining for neuronal damage, TUNEL assay for detection of apoptotic cells, immunofluorescence, ELISA protocol for inflammatory cytokines and 8-OHdG determination and western blot analysis to determine the effect of HRS in LPS-induced septic rats. Rats treated with HRS showed decreased TNF-α and IL-1β expression levels. HRS treatment enhanced the activities of antioxidant enzymes (SOD, CAT and GPX) and decreased MDA and MPO activities. The number of MMP-9 and NLRP3 positive immunoreactivity cells decreased in the HRS-treated group. Subsequently, GFAP, IBA-1 and CD86 immunoreactivity were reduced, and CD206 increased after HRS treatment. 8-OHdG expression was decreased in the HRS-treated rats. Western blot analysis showed decreased NLRP3, ASC, caspase-1, MMP-2/9, TLR4 and Bax protein levels after HRS treatment, while Bcl-2 expression increased after HRS treatment. These data demonstrated that HRS attenuated neuroinflammation, NLRP3 inflammasome activation, neuronal injury, and mitochondrial damage via NLRP3/Caspase-1/TLR4 signalling in the juvenile rat model, making it a potential therapeutic agent in the treatment of paediatric SAE.
Quelle & Links
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