2008 · Benchimol — Das Hydrogenosom als Wirkstoffziel.
Kurzfassung
Diese In-vitro-Übersichts-/Studie beschreibt Hydrogenosomen — Organellen, die in bestimmten parasitären Mikroorganismen (wie Trichomonas) gefunden werden und molekularen Wasserstoff produzieren — als potenzielle Wirkstoffziele für antiparasitäre Therapien. Da der Hydrogenosom-Stoffwechsel sich grundlegend von menschlichen Mitochondrien unterscheidet, könnten Medikamente, die auf sie abzielen, Parasiten selektiv abtöten, ohne den Wirtsorganismus zu schädigen. (Current Pharmaceutical Design, 2008.)
Kommentar
Hydrogenosomen sind uralte, mitochondrienähnliche Organellen, die in anaeroben Mikroorganismen gefunden werden, einschließlich des menschlichen Krankheitserregers Trichomonas vaginalis (Verursacher der häufigsten nicht-viralen sexuell übertragbaren Infektion). Die Relevanz für H₂ in dieser Arbeit ist metabolischer Natur: Hydrogenosomen sind nach ihrer Rolle bei der Produktion von H₂ als Stoffwechselnebenprodukt der Pyruvat-Oxidation benannt. Dies unterscheidet sich grundlegend vom therapeutischen Einsatz von gelöstem molekularem H₂ als Antioxidans. Diese Arbeit untersucht Wirkstoffziele in parasitären Organismen, nicht die therapeutische Anwendung von H₂ beim Menschen. Das von ihr angesprochene Problem der Metronidazol-resistenten Trichomonas ist eine reale klinische Herausforderung, und die Wirkstoffziel-Biologie ist solide, aber diese Studie ist für das H₂-Therapiefeld, wie es üblicherweise diskutiert wird, irrelevant.
Wichtige Zitate
- „Hydrogenosomen gelten als hervorragendes Wirkstoffziel, da ihr Stoffwechselweg sich von dem der Mitochondrien unterscheidet und Medikamente, die auf diese Organellen abzielen, die Wirtszelle wahrscheinlich nicht beeinflussen werden.“ Original (EN): „Hydrogenosomes are considered an excellent drug target since their metabolic pathway is distinct from those found in mitochondria and thus medicines directed to these organelles will probably not affect the host-cell.“ — die wichtigste Begründung für Hydrogenosomen als Wirkstoffziel: parasitenselektive Toxizität
- „Sie sind der Ort der molekularen Wasserstoffbildung.“ Original (EN): „they are the site of molecular hydrogen formation“ — warum diese Organellen für H₂ relevant sind — sie produzieren H₂ als Stoffwechselnebenprodukt (nicht therapeutisch)
- „Das wichtigste gegen Trichomonaden eingesetzte Medikament ist Metronidazol, obwohl andere Medikamente wie Beta-Lapachon, Colchicin, Taxol, Nocodazol, Griseofulvin, Cytochalasine, Hydroxyharnstoff und andere in Trichomonaden-Studien verwendet wurden.“ Original (EN): „The main drug used against trichomonads is metronidazole, although other drugs such as beta-Lapachone, colchicine, Taxol, nocodazole, griseofulvin, cytochalasins, hydroxyurea, among others, have been used in trichomonad studies.“ — Überblick über aktuelle und Kandidaten-Antiparasitika gegen Trichomonaden
Unsere Einordnung
Diese Arbeit ist nicht relevant für den therapeutischen H₂-Einsatz beim Menschen. Der H₂-Bezug ist rein metabolischer Natur — Hydrogenosomen produzieren H₂ als Nebenprodukt des anaeroben Energiestoffwechsels. Dies ist ein völlig anderer biologischer Kontext als therapeutisches molekulares H₂ als Antioxidans. Die Studie ist solide Parasitologie-/Wirkstoffziel-Forschung. Sie sollte nicht als Beleg für H₂-Gesundheitseffekte zitiert werden.
Studiendesign
- Typ: In-vitro-Übersichts-/mechanistische Studie · Modell: Trichomonas-vaginalis-Hydrogenosomen; verschiedene antiparasitäre Medikamenteneffekte auf Organellenmorphologie · H₂-Bezug: nur metabolisch — Hydrogenosomen produzieren H₂ als Nebenprodukt; kein therapeutisches H₂
- Ergebnis: Hydrogenosomen als Wirkstoffziele aufgrund ihres eigenständigen Stoffwechsels charakterisiert; Metronidazol und andere Medikamente verursachen morphologische Störungen; Hydrogenosom-H₂-Produktion ist eine biochemische Funktion, kein therapeutisches Werkzeug
Abstract (deutsche Übersetzung)
Hydrogenosomen sind kugelförmige oder leicht verlängerte Organellen, die in nicht-mitochondrialen Organismen gefunden werden. In Trichomonas messen Hydrogenosomen zwischen 200 und 500 nm, können aber unter Medikamentenbehandlung 2 μm erreichen. Wie Mitochondrien sind Hydrogenosomen: (1) von zwei eng nebeneinanderliegenden Membranen umgeben und haben eine granuläre Matrix; (2) teilen sich auf drei verschiedene Arten: Segmentierung, Partition und Herzform; (3) können sich in jeder Phase des Zellzyklus teilen; (4) produzieren ATP; (5) beteiligen sich am Pyruvat-Stoffwechsel, der während der Glykolyse gebildet wird; (6) sind der Ort der molekularen Wasserstoffbildung; (7) haben eine Beziehung zum endoplasmatischen Retikulum; (8) inkorporieren Calcium; (9) importieren Proteine post-translational; (10) enthalten Cardiolipin. Es gibt jedoch Unterschiede: (1) Fehlen von genetischem Material, zumindest bei Trichomonas; (2) fehlt eine Atemkette und Cytochrome; (3) Fehlen der F₀-F₁-ATPase; (4) Fehlen des Tricarbonsäurezyklus; (5) kein oxidativer Phosphorylierungsprozess; (6) Vorhandensein peripherer Vesikel. Hydrogenosomen gelten als hervorragendes Wirkstoffziel, da ihr Stoffwechselweg sich von dem der Mitochondrien unterscheidet und Medikamente, die auf diese Organellen abzielen, die Wirtszelle wahrscheinlich nicht beeinflussen werden. Das wichtigste gegen Trichomonaden eingesetzte Medikament ist Metronidazol, obwohl andere Medikamente wie Beta-Lapachon, Colchicin, Taxol, Nocodazol, Griseofulvin, Cytochalasine, Hydroxyharnstoff und andere in Trichomonaden-Studien verwendet wurden und zeigten: (1) Flagellen-Internalisierung mit Bildung von Pseudozysten; (2) dysfunktionale Hydrogenosomen; (3) Hydrogenosomen mit abnormalen Größen und Formen sowie einem elektronendichten Niederschlag namens Nucleoid; (4) intensive Autophagie, bei der Hydrogenosomen entfernt und in Lysosomen weiter verdaut werden.
Original-Abstract (englisch)
Hydrogenosomes are spherical or slightly elongated organelles found in non-mitochondrial organisms. In Trichomonas hydrogenosomes measure between 200 to 500 nm, but under drug treatment they can reach 2 microm. Like mitochondria hydrogenosomes: (1) are surrounded by two closely apposed membranes and present a granular matrix: (2) divide in three different ways: segmentation, partition and the heart form; (3) they may divide at any phase of the cell cycle; (4) produce ATP; (5) participate in the metabolism of pyruvate formed during glycolysis; (6) are the site of molecular hydrogen formation; (7) present a relationship with the endoplasmic reticulum; (8) incorporate calcium; (9) import proteins post-translationally; (10) present cardiolipin. However, there are differences, such as: (1) absence of genetic material, at least in trichomonas; (2) lack a respiratory chain and cytochromes; (3) absence of the F(0)-F(1) ATPase; (4) absence of the tricarboxylic acid cycle; (5) lack of oxidative phosphorylation; (6) presence of peripheral vesicles. Hydrogenosomes are considered an excellent drug target since their metabolic pathway is distinct from those found in mitochondria and thus medicines directed to these organelles will probably not affect the host-cell. The main drug used against trichomonads is metronidazole, although other drugs such as beta-Lapachone, colchicine, Taxol, nocodazole, griseofulvin, cytochalasins, hydroxyurea, among others, have been used in trichomonad studies, showing: (1) flagella internalization forming pseudocyst; (2) dysfunctional hydrogenosomes; (3) hydrogenosomes with abnormal sizes and shapes and with an electron dense deposit called nucleoid; (4) intense autophagy in which hydrogenosomes are removed and further digested in lysosomes.
Quelle & Links
Screenshot der PubMed-Seite
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